我来告诉你“微乐麻将有挂么 神器”(原来确实是有挂)

　　来源：药智网

　　过去一年
，核酸药物市场热闹非凡，在罕见病
、遗传病、乙肝 、肥胖
、肿瘤等领域都展现出治疗潜力 ，吸引众多药企布局 。据统计，2024年该领域潜在交易总金额达到208亿美元。

　　今年
，这一领域更加火热
。

　　日前，ASO龙头Ionis Pharmaceuticals宣布 ，与日本药企小野制药（Ono）已签订一项许可协议
，授予后者开发和商业化sapablursen的全球独家权利。Ionis将获得2.8亿美元的预付款，以及可能高达6.6亿美元的额外付款和特许权费 。据悉 ，sapablursen是一种用于治疗真红细胞增多症（PV）的反义寡核苷酸药物
，已获得美国FDA授予的快速通道认定和孤儿药认定
。

　　而另一家小核酸龙头Alnylam公司刚刚斩获了一项重磅批准，vutrisiran（商品名Amvuttra）获FDA批准用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM） ，剑指50亿美元销售峰值。

　　01“第三类药物”进入爆发期

　　小核酸药物是指一类在基因水平上发挥作用的小RNA分子
，主要类型有反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA） 、RNA适配体（Aptamer）等 。

　　小核酸药物与发展成熟的小分子和抗体类药物相比，具有独特优势：

　　1．精准靶向基因根源 ，突破传统药物限制
。

　　直接调控基因表达：小核酸药物通过碱基配对机制靶向mRNA或非编码RNA
，直接干预基因转录或翻译过程，从源头上阻断致病蛋白的产生。相比传统小分子药物（靶向蛋白质）和抗体药物（靶向细胞表面或分泌蛋白） ，其作用更接近疾病发生的分子机制 。针对单基因遗传病，小核酸药物可纠正或补偿基因缺陷
。例如
，诺西那生钠（ASO）通过调控SMN2基因剪接治疗SMA，使患者运动功能显著改善。

　　靶点范围广：可作用于传统“不可成药 ”靶点（如非编码RNA
、突变基因、蛋白难以结合的位点） ，为癌症 、遗传病
、神经退行性疾病等提供新策略 。

　　2．长效治疗
，显著改善患者依从性
。

　　通过化学修饰（如GalNAc偶联技术）提高稳定性，延长半衰期 ，尤其适合慢性病管理
，减少频繁用药负担。例如，治疗高胆固醇血症的Inclisiran（siRNA）仅需每半年皮下注射一次 。

　　3．研发周期短 ，开发效率高。

　　理性设计：一旦明确致病基因序列
，即可快速设计互补核酸链，缩短早期研发时间（传统药物需大量化合物筛选）
。对于罕见病领域 ，传统药物研发因患者群体小而成本高
，而小核酸药物可通过模块化设计快速开发，填补治疗空白。

　　平台化技术：相同递送系统（如脂质纳米颗粒LNP、GalNAc）可适配不同靶点 ，降低重复开发成本，而且对开发成功率也有一定保证 。

　　4．联合治疗与个性化医疗潜力
。

　　协同增效：与传统化疗或免疫治疗联用
，可克服耐药性（如靶向肿瘤耐药基因）。

　　精准个性化：针对患者特定基因突变设计个体化核酸序列，推动精准医疗发展 。

　　近几年 ，随着递送技术的突破
，以及化学修饰工艺的优化，小核酸药物管线数量爆发式增长 ，有望成为继小分子 、抗体药物后的第三大药物类型
。

　　截至目前
，全球已获批的小核酸药物有21款（其中有3款已退市），包括12款ASO药物
、6款siRNA药物、2款配体类药物以及1个寡核苷酸端粒酶抑制剂。

　　表1 全球已上市小核酸药物

　　在研药物方面 ，药智数据显示目前全球在研小核酸管线786条
，2016年起，每年新增小核酸管线数量呈增长趋势 。

　　从适应症来看 ，罕见病是小核酸药物的优势和主攻阵地
，其次为肿瘤 、神经系统疾病、炎症疾病和代谢疾病
。

　　02 双巨头崛起

　　从企业来看，Ionis和Alnylam公司无论是已上市药物数量
、销售额 ，还是在研管线都处于行业领跑地位。

　　1.ASO龙头：Ionis

　　Ionis Pharmaceuticals成立于1989年，公司搭建了一种高效的ASO研发平台
，在化学修饰、递送技术等核心技术方面进行了完备的专利布局，已经形成完整成熟的技术体系 。

　　目前已批准上市的12种ASO药物中 ，Ionis就占据了8个
。

　　Ionis公司拥有全球最畅销的小核酸药物：spinraza。该药由Ionis与Biogen联合开发
，是全球首个也是目前唯一一款年销售额超过10亿美元的小核酸药物，自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元 。该药适应症为SMA ，也就是脊髓型肌萎缩症。

　　Spinraza的全球销量曾在2019年达到20.97亿美元
，但后来受制于有限的患者数量 、高昂的售价以及罗氏的Evrysdi和诺华Zolgensma的竞争，之后销售额有一定下滑
。2024年该药销售额16亿美元 ，依然是全球销售额最高的小核酸药物。

　　此外
，Ionis在2023年推出的两个ASO新药Wainua和Qalsody销售额也在快速增长 。

　　Ionis还有9个处于临床后期的管线，涵盖罕见心脏疾病
、遗传疾病、心血管疾病 、肾病
、乙肝病毒感染等适应症
。

　　近期与小野制药合作的sapablursen是一种针对真性红细胞增多症（PV）的ASO药物。目前 ，该药物正在一项名为IMPRSSION的2期研究中进行评估
，用于治疗真性红细胞增多症（PV）成年患者 。

　　随着更多新产品的推出，Ionis未来有望走出亏损 ，实现盈利
。

　　2.siRNA龙头：Alnylam

　　小干扰RNA（siRNA）是目前小核酸药物的另一个主要类型。而Alnylam近乎垄断了这一领域 。

　　Alnylam成立于2002年，公司开发出了多种递送技术
，包括基于MC3脂质分子的LNP技术、GalNAc偶联技术等肝脏递送技术，以及十六烷基（C16）偶联技术 ，以鞘内给药方式尝试向中枢神经系统和眼部的递送
。

　　自2018年起
，Alnylam以几乎每年一款的速度快速推进新药上市。目前已批准上市的6种siRNA药物中，Alnylam占据了5个 。

　　Alnylam公司的Leqvio（英克司兰钠注射液）是销售额增长最快的小核酸药物
。

　　该药是Alnylam和诺华共同开发的一款靶向PCSK9的小核酸药物 ，是全球首款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物
，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域 ，具有里程碑意义。

　　Leqvio目前获批适应症为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和家族性高胆固醇血症（FH）
，前者全球患者约2.4亿人，后者全球约3400万患者 ，是目前所有上市小核酸药物中具有潜在患者最多的药物 。该药2024年销售额7.54亿美元
，同比大增114%，正快速迈向“重磅炸弹
”药物目标。

　　另一方面 ，Alnylam的自主商业化能力也得到认可，四款自主销售的siRNA药物在2024年销售总计16.46亿美元
，同比增长33%
。公司预计2025年总销售额将突破20.5-22.5亿美元，并将首次实现非GAAP盈利。

　　其中Amvuttra（vutrisiran）最具潜力 ，其销售额在2024年已达到9.7亿美元（+74%） 。该药目前仅限于治疗遗传性甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的多发性神经病
。而本月又获批了新适应症
，用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的治疗。Amvuttra 的药物标签内容显示，其能够降低住院率 、死亡率以及紧急心力衰竭就诊的风险 ，这使其成为该领域的一项重要突破 。

　　据分析人士预测
，到2030年，ATTR-CM市场规模将超过 100亿美元
。辉瑞的 Vyndaqel/Vyndamax 在2024年的销售额已超过50亿美元。Amvuttra的峰值销售额预计也将达到50亿美元 ，有望推动Alnylam迈向盈利时代 。

　　在研管线方面
，Alnylam聚焦TTR淀粉样变性
、心血管疾病和神经科学，拥有众多高价值管线
。

　　在ATTR淀粉样变性领域 ，Alnylam已有Onpattro、Amvuttra两款上市产品
，且在不断拓展适应症，又开发了下一代TTR silencer新药nucresiran ，进一步巩固其在该领域的迭代领先地位，颇有Vertex公司在囊性纤维化领域之姿。

　　在心血管和代谢领域
，Alnylam已有长效降脂药Leqvio，与罗氏合作的高血压新药Zilebesiran预计也将在今年启动3期临床 。

　　此外 ，Alnylam还在开发下一代减重疗法
。Alnylam通过siRNA沉默ACVR1C（脂肪组织）和INHBE（肝脏）
，联合低剂量司美格鲁肽可实现长效减重且保留肌肉，计划2025年推进ACVR1C项目（ALN-2232）至临床。

　　本月Alnylam还有一款血友病小核酸药物Fitusiran将迎来上市审批监管决策 ，如果获批
，将进一步推动其从研发型Biotech向商业化巨头迈进 。

　　Fitusiran可降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成 ，重新平衡止血功能并预防出血。Fitusiran的上市申请于2024年5月获得中国国家药品监督管理局受理
，并于6月获得美国FDA受理，用于治疗血友病A和血友病B患者
。

　　除了Ionis和Alnylam两大龙头企业 ，小核酸领域还有不少优秀公司
，例如Arrowhead 、Dicerna
、Sarepta Therapeutics、WAVE Life Sciences等。国内也有众多药企布局小核酸药物，例如瑞博生物 、润佳医药、舶望制药
、海昶生物等 。

　　03 结语

　　在医药创新的浪潮中 ，小核酸药物以其独特的优势和巨大的潜力，在新药研发中占据了重要地位
。随着技术的发展
，小核酸疗法逐渐进入黄金时代，从罕见病到慢性病再到更多疾病领域 ，为患者带来新的治疗选择和希望
，开启医药新时代的辉煌篇章。